В основу сюжета положена борьба четвёрки выживших против заражённых-зомби, в которых в результате нового вируса превратилась большая часть населения планеты. Игра будет состоять из пяти кампаний, связанных между собой по сюжету. Действие кампаний будет происходить в южной части США, начинаясь в городе Саванна и заканчиваясь в Новом Орлеане. Известно название одной из кампаний - Уезд (англ. Parish). Каждая из кампаний состоит из нескольких карт, разделённых убежищами, в которых происходит сохранение текущей игры. В конце каждой кампании выжившие должны будут прорваться через орду зараженных к спасательному транспорту. Также сообщается о возможности игры в 4 оригинальные кампании при наличии установленной Left 4 Dead.

В игре будет 4 новых персонажа: Коуч, Рошель, Элис и Ник.
Коуч - бывший школьный тренер по футболу. Родился он в штате Джорджия.
Рошель до катастрофы училась на журналистку. Была послана в Саванну, чтобы провести очередной репортаж, но...
Элис обожает развлечения и пиво. Любит пошутить.
Ну, а Ник - самый интересный персонаж из всех. Он всегда и везде (в том числе во время войны с зомби) ходит в дорогом костюме. Его цель - прибыль. Он старается извлечь её из всего.

Новшества Left 4 Dead 2

4 новых персонажа.
3 новых вида боссов зараженных, один из них - Погрузчик.
5 новых кампаний, действия которых происходит в разное время суток.
У всех 5 кампаний будет режим кампании, сражения и выживания, а также новый режим игры, который пока не известен.
Более 10 новых видов оружия.
AI Director (система искусственного интеллекта, управляющего игрой) обновлен до версии 2.0
Новые виды обычных зомби.